Клиническое применение протонной терапии в медицине

19 июля 2016
  
Оцените материал
(0 голосов)

Технологии в радиотерапии интенсивно развиваются. Несмотря на значительные успехи в применении фотонного излучения в медицине, дальнейшее совершенствование технологий ограничено его физическими свойствами. Одной из последних технологий широко внедряемых в клиническую практику является протонная терапия. В сравнении с фотонным облучением протонная терапия обладает рядом преимуществ. Некоторые показания к применению протонной терапии приняты в клинической практике, но в то же время существуют вопросы, являющиеся предметом профессиональных дискуссий. При этом число протонных центров в мире с каждым годом увеличивается. В статье представлено описание технологии, используемой в протонной терапии, а также некоторые клинические данные результатов лечения онкологических заболеваний с использованием данной технологии.

Первое использование протонного излучения для лечения злокачественных опухолей предложил Роберт Р. Вильсон из Harvard Cyclotron Laboratory в1946 году. В те времена, уже были описаны основные принципы абсорбции протонов в ткани и теоретические преимущества не вызывали сомнений. Первое реальное клиническое применение протонной терапии относится к 1954 году, когда в калифорнийской Berkeley Radiation Laboratory был облучен первый пациент. В Европе первый случай лечения был зарегистрирован в Uppsale в 1957 году. Однако, технология была очень сложной, и недостаточные возможности точного определения мишени и направления пучка являлись препятствием для дальнейшего развития протонной терапии. Переломный момент настал с улучшением технических возможностей. В 1990 году был открыт первый центр протонной терапии с исключительно клинической направленностью — Loma Linda University Medical Center. На современном этапе в мире открываются по 2-3 новых центра в год.

Физические принципы

Протонная терапия представляет собой метод, в основе которого лежат физические принципы доставки дозы ионизирующего излучения в опухоль, отличные от физических принципов используемых в фотонной терапии, но при этом идентичные радиобиологические принципы достижения терапевтического эффекта. Физические особенности протонного излучения значительно упрощают управление процессом лечения – используется существующий лечебный принцип, но с иным «способом» доставки дозы в тело больного. Таким образом, протонная терапия — это новый метод с точки зрения физики, но не с точки зрения биологического воздействия.

Протоны, при своем прохождении через ткани, передают малую долю своей энергии вдоль траектории пробега. Максимум своей энергии, протоны передают в конце своей пробега – в так называемом «пике Брэгга» (ПБ, область физически шириной в несколько миллиметров). Глубина ПБ точно определяется стартовой энергией частицы. После передачи энергии, частица останавливается в ткани, что в совокупности позволяет минимизировать дозу облучения на траектории пробега перед «перед» опухолью и сводит к нулю дозу облучения «за» опухолью (рис. 1).

 

Поглощение протонного и фотонного излучения в тканях

Однако, для облучения опухоли необходимо расширение области пика Брэгга (spread-out Bragg peak – SOBP), что достигается с помощью «пассивного» рассеивания или с помощью сканирующего пучка. Первый вариант является наиболее распространенным в силу исторического развития, но уже существует превосходящая по точности технология использования сканирующего пучка. Для активного сканирования SOBP используется «Range modulator».

При «пассивном» рассеивании пучок обрабатывается с помощью индивидуально изготовленных приспособлений – апертуры и range-компенсатора. Компенсаторы изготавливаются индивидуально для каждого пациента из пластика на обрабатывающих станках. Апертуры готовятся из латуни и определяют латеральный край поля. Их изготовление является трудоемким и дорогостоящим процессом, а использование при лечении приводит к существенной радиационной нагрузке на персонал и пациента. Кроме того, этот способ не гарантирует точное определение краев облучаемой области.

 

Технология карандашного сканирования

Более совершенным является метод карандашного сканирования (рис. 2). Пучок протонов диаметром несколько миллиметров «сканирует» ткани послойно точка за точкой. После облучения одного слоя, меняется энергия пучка и продолжается сканирование следующего слоя. Главными преимуществами данного метода является таргетная доставка дозы облучения в мишень и значительное снижение радиационной нагрузки персонала.

Технологическое обеспечение протонной терапии складывается из следующих главных составляющих: циклотрона, системы для транспортировки пучка, облучающей установки с радиационной головкой (рис. 3-5).

Источником протонов является водород. Для отделения протонов от электронов, протоны ускорены электромагнитным полем.

 

Циклотрон

Протоны, которые приобрели необходимую энергию в циклотроне, направляются в систему для транспорта пучка. Их энергия регулируется оборудованием, обозначаемом как «degrader» (в котором протоны замедляются путем прохождения через слой углерода). Далее пучок распределяется транспортной системой в отдельные комнаты для облучения.

 

Система транспортировки протонного пучка

В комнатах для облучения располагаются радиационные головки, называемые «nozzle», формирующие пучок протонов. «Nozzle» может быть фиксированной (тогда для навигации необходимо менять положение больного по отношению к головке), или вращающаяся (gantry). Протонные излучатели, в настоящее время, оснащены роботизированным столом, позволяющим обеспечить оптимальную навигацию пучка в теле больного.

 

Вращающаяся облучающая установка Gantry с роботизированным столом

Протонное облучение очень чувствительно к точности исполнения. В связи с чем, является необходимым использование технологии IGRT. Обычно используется ортогональная RTG проекция с поправкой положения больного в соответствии с положением костных структур или в соответствии с положением контрастных маркеров, имплантированных в очаг опухоли.

Клиническое применение

В 2011 году PTCOG (Particle Therapy Co-Operative Group) было зарегистрировано более 80 000 больных, прошедших протонное облучение. Первые десятилетия клинический опыт ограничивался опухолями мозга и глаз. Причиной этого была малая распространенность протонной терапии и отсутствие gantry технологии, что не позволяло производить облучение под оптимальным углом. Со временем к показаниям добавились опухоли предстательной железы и опухоли у детей. С увеличивающимся количеством протонных клиник, значительно расширялся и диапазон показаний. В настоящее время протонная терапия также применяется в отношении рака поджелудочной железы, рака легкого и рака пищевода.

Главными проблемами возможности более широкого применения протонного облучения являются его недоступность и высокая стоимость. В отношении некоторых локализаций также остается вопрос эффективности лечения. Здесь необходимо отметить, что при использовании одинаковых доз, как и при фотонной терапии, нельзя ожидать улучшения клинических результатов в смысле локального контроля или общей выживаемости. Единственным параметром, который может быть улучшен в такой ситуации является нивелирование побочных эффектов. Намечается направление, в котором протонная терапия может получить развитие – эскалация дозы, или использование альтернативных фракциональных режимов с целью повышения локального контроля или же выживаемости.

Парадоксально, что признанные показания для протонной терапии не отражены в рандомизированных исследованиях (увеальная меланома, хордома и хондросаркома основания черепа, онкологические заболевания детского возраста) и лечение назначается на основании дозиметрических параметров (и, собственно, эмпирического опыта). Однако, при опухолях других локализаций (рак поджелудочной железы, рак пищевода, рак легкого), отсутствие рандомизированных данных считается препятствием для использования протонной терапии.

Клиническое использование протонной терапии

УВЕАЛЬНАЯ МЕЛАНОМА

Результаты клинического применения протонной терапии в литературе наиболее широко представлены в отношении лечения увеальной меланомы. Однако, и здесь рандомизированные исследования представлены в недостаточной мере. Касаемо сопоставления энуклеации и протонной терапии рандомизированные исследования отсутствуют, имеются лишь сравнительные данные [9]. При этом данная работа не доказывает преимущества того или иного метода в отношении выживаемости.Сравнение с брахитерапией было проведено в мета-анализе [15]. По результатам данного мета-анализа, доля локальных рецидивов, статистически значительно ниже в группе пациентов, получавших протонную терапию, но при этом нет статистически значимой разницы в смертности в группах пациентов получавших протонную терапию, брахитерапию и хирургическое лечение. В случае рецидивов после протонной терапии, повторная терапия данным методом одинаково эффективна как и энуклеация, при этом с более низким риском диссеминации [7].

ОПУХОЛИ ДЕТСКОГО ВОЗРАСТА

Стандарты лечения опухолей у детей в последние десятилетия подверглись значительными изменениям и доля вылеченных детей приближается к 80%. В этой ситуации имеют значение отдаленные побочные эффекты лучевой терапии. Протонная терапия снижает риск развития отдаленных последствий радиотерапии (когнитивный дефицит, дефекты роста, гормональный дефицит), а так же снижает риск возникновения индуцированных опухолей [8].

До сих пор, протонная терапия у детей копирует режимы, используемые в обычной радиотерапии и, несмотря на более высокие затраты, считается не только более эффективной, но и более экономически выгодной по отдаленным результатам [5].

РАК ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Единственным рандомизированным исследованием, включающим в себя протонную терапию, было исследование, сравнивающее два дозовых уровня, а не протонную терапию с фотонной [19]. Однако, это исследование демонстрирует хорошие результаты лечения, отчасти благодаря использованию протонного буста. То же самое было подтверждено в другом исследовании. При использовании фотонной радиотерапии до дозы 50 Гр нормофракциованно с последующим протонным бустом (4 раза по 5 Гр) 5-летняя выживаемость без биохимического рецидива для низкого риска составила 100%, среднего риска — 95% и для высокого риска — 74% [4].

Существует целый ряд работ, оценивающих побочные эффекты протонной терапии. Описаны благоприятные профили побочных эффектов в отношении желудочно-кишечного тракта и мочеполовой сферы [3, 11] Пример сравнительного распределения дозы при протонном и фотонном облучении представлено на рис. 6.

Распределение дозы облучения в поперечном сечении при фотонном облучении (a) и протонном облучении (b)

ОПУХОЛИ ОСНОВАНИЯ ЧЕРЕПА

Типичными опухолями, пригодными для лечения протонной радиотерапией, являются опухоли основания черепа. Лучше всего описано применение протонной терапии в отношении лечения хордомы и хондросаркомы. Следует отметить, что для этих редких диагнозов, нет рандомизированных исследований. Однако, существуют ретроспективные и проспективные анализы для обоих диагнозов. Amicheti с соавт. описали результаты лечения 416 случаев неоперабельной хордомы основания черепа. Результаты лечения сравнили с группой пациентов, получавших традиционное лучевое лечение, показатели 10-летней выживаемости были выше в группе пациентов, получавших протонную терапию. Год спустя, теми же авторами была опубликована работа, касающаяся хондросаркомы основания черепа [1], где было описано 254 случая применения послеоперационной протонной терапии. Результаты применения послеоперационной протонной терапии продемонстрировали высокую вероятность излечения с минимумом осложнений. Применение протонной терапии в отношении хордом и хондросарком в настоящее время является широко признанным методом.

ОПУХОЛИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

Лучевая терапия опухолей ЦНС уже сейчас имеет в своем распоряжении ряд очень прогрессивных технологий фотонной радиотерапии (Cyber Knife, Gamma-Knife), которые имеют достаточно хорошие показатели распределения дозы облучения в целевых объемах. Протонная терапия обеспечивает низкую интегральную дозу на ткань мозга и очень резкий спад дозы по краю облучаемой области. Показаниями для протонной терапии, являются образования, расположенные вблизи критических структур и которые удается хорошо локализировать по данным томографии: глиомы с низкой степенью злокачественности, менингиомы и аденомы гипофиза. Пример плана облучения: суммарная доза облучения 54 Гр — 27 сеансов (2 Гр/1 сеанс/день).

РАК ЛЕГКИХ

Рак легких, с радиотерапевтической точки зрения, является очень интересным диагнозом. Результаты стереотаксической радиотерапии ранних стадий свидетельствует радиочувствительности опухолей данной локализации.Локальный контроль, при применении достаточно высоких доз колеблется в области 90%, побочные эффекты при соблюдении лимитов безопасности минимальны. В отношении продвинутых стадий не существует рандомизированных исследований, касающихся значения дозовой эскалации. При использовании фотонного пучка при опухолях от T2N0M0 мы сталкиваемся с невозможностью соблюдения порогов переносимости доз для критических органов, особенно легочной ткани. Результатом этого является необходимость снижения дозы в мишени, нередко на уровень, исключающий ощутимый лечебный эффект. Эти проблемы, в большинстве случаев, решает протонная терапия. Распределение дозы протонного пучка для ранних стадий достигает параметров, сравнимых со стереотаксической фотонной радиотерапией с системами отслеживания движущейся цели.

Nakayama и соавт. [10] описывают 55 случаев лечения неоперабельных больных раком легких I стадии cо следующими результатами: 2-летняя общая выживаемость — 97,8%, выживаемость без прогрессирования — 88,7%, локальный контроль — 97%. Авторы использовали высокую дозу в комбинации с ускоренным лечебным режимом (66 Гр — 10 сеансов для периферических опухолей и 72,6 Гр — 22 сеанса для центральных опухолей). Подобные многообещающие результаты опубликовал и Бостонский протонный центр [16]. У 15 неоперабельных больных раком легких при использовании дозы от 42 до 50 Гр (3-5 сеансов) был достигнут локальный контроль в течение 2 лет после прохождения облучения фотонами в 100 % случаев, общая выживаемость составила 64%.

Для III клинической стадии были опубликованы результаты использования протонной терапии (74 Гр — 37 сеансов) в сочетании с комбинированной химиотерапией. Общая трехлетняя выживаемость составила 37,2%, из них без локального рецидива — 34,8% [17].

РАК ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Рак поджелудочной железы считается радиорезистентным заболеванием и локальный контроль после фотонной радиотерапии минимален. Однако, локальный контроль при применении достаточной дозы возможен, о чем свидетельствует опыт стереотаксической фотонной радиотерапии опухолей данной локализации [6]. Протонная терапия является альтернативным вариантом доставки более высоких доз на область поджелудочной железы с одновременным снижением дозы на окружающие органы. Японские авторы опубликовали работу [13], описывающую результаты применения протонной терапии в отношении рака поджелудочной железы (70,2 Гр — 26 сеансов или на 67,5 Гр — 25 сеансов) с одновременной конкоминантной подачей гемцитабина (!). Через год после облучения: локальный контроль — 81,7%, выживаемость без прогрессирования — 64,3 %, общая выживаемость — 76,8%, что можно считать многообещающим результатом. Присутствовали побочные эффекты, не выходящие за рамки приемлемых.

ДРУГИЕ ОПУХОЛИ

В область применения протонной терапии также входят опухоли головы и шеи. Чаще всего к лечению рекомендуются больные с опухолями придаточных пазух носа, по причине непосредственной близости критических структур. С дозиметрической точки зрения, преимущества протонного пучка доказаны при соблюдении порога переносимости. Однако, для техники карандашного сканирования (PBS) никаких дозиметрических исследований пока опубликовано не было. Клинических работ, оценивающих результаты, очень мало. Troung с соавт. [14] описали 86% локальный и локорегиональный контроль при дозе 76 Гр у 20 больных с первичной карциномой клиновидной пазухи. Многообещающие результаты были опубликованы для неоперабельных опухолей придаточных пазух носа. У 39 больных (дозы >60 Гр) трехлетняя выживаемость без прогрессирования составила 49,1% [18]. Следующей возможностью использования протонной терапии является насыщение дозы в мишени [12].

Новой областью применения протонной терапии являются злокачественные лимфомы. С дозиметрической точки зрения, нагрузка на здоровые ткани значительно ниже [2] Также, можно предполагать значительное снижение вероятности возникновения нежелательных побочных эффектов, особенно вторичных осложнений в отношении сердца и легочной ткани. Самым эффективным, в настоящее время, считается назначение радиотерапии на остаточную опухоль после химиотерапии.

Заключение

Применительно к медицине протонное излучение имеет лучшие физические параметры относительно фотонного излучения, что подтверждается клиническими результатами. Современное развитие протонной терапии должно идти по направлению стереотаксической радиотерапии, при которой наиболее полно используются дозиметрические преимущества протонного излучения. Протонные излучатели, вероятно, являются самыми сложными и дорогостоящими приборами, используемыми в медицине, что вызывает интенсивные дебаты об экономической целесообразности широкого применения данной технологии. С другой стороны, стоимость протонной терапии не выходит за рамки совокупной стоимости комплексного лечения онкологических больных, тем более, что речь идет о потенциально излечивающем и, одновременно, имеющем минимум побочных эффектов методе. Протонная терапия является перспективным направлением в лечении онкологических заболеваний, расширяет возможности радиационной онкологии, предлагает лечение пока неизлечимых опухолей, а в некоторых случаях является альтернативой хирургическому лечению.

Креативная онкология и хирургия

Прочитано 1815 раз
Авторизуйтесь, чтобы получить возможность оставлять комментарии

Нам важно ваше мнение!

Какая медицина у вас вызывает большее доверие?

Наши друзья и партнёры

 103 TV - Первый Медицинский
 
МБО Международная Медицинская Помощь

Авторизация

Вы можете войти посредством социальных сетей, или используя свой Логин и пароль полученные при регистрации.

Наша страница FaceBook

Наша Группа FaceBook

Читайте нас на Twitter